免疫复杂性读书会丨第2期：内源性网络理论：一个生物学机制解释框架 ...

康佳小青

导语
从Bohr、Schrodinger到Delbruck，一代代物理学家对生命现象的思考和实践，极大地改变了100年来人类对生命效应的理解与操控。物理学对生物学的巅峰重构，是1953年物理学家Crick和生物学家Watson的合作，DNA结构的破解催生了一个生机勃勃的分子生物学时代。从原子到人体的高分辨率解析，因具体Hierararchy内基本单元Scale的“more is different"效应和系统内部的多Hierarchy崁套结构，产生了令人目眩的复杂性。这一复杂性，阻碍了人类对生命现象本质规律的进一步揭示，描述性成为生命科学的主流研究方法；而可定量计算的原理性数学模型，在这一领域这表现乏力。
16世纪以来，数学日趋成为自然科学（尤其是物理学）的通用语言。实验数据可被精确建模和预测，催生了物理学的辉煌年代，相对论电动力学、量子力学、热力学与统计力学相继建立起精美的大厦。生命也属于一种物理现象，如何给予数学描述，如何构建起可解释、可预测与调控指引的数学模型，是许多知识精英们百余年来试图攻克的难题。
20世纪末，中国学者敖平教授由理论物理学转身生命科学研究，任职于西雅图系统生物学研究院。2005年，敖平基于λ噬菌体基因调控网络的研究，从郎之万方程出发，构建了一种可以解释复杂系统演化的随机微分方程。从这一方程出发，他进而发展出了生命现象的通用解释框架-内源性网络理论。本期读书会为免疫复杂性读书会第二期，四川大学敖平教授将在本期介绍达尔文演化力学和内源性网络理论，试图为生命科学构建一个第一性原理式的普适解释框架。
集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。
自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！
报告简介


内源性网络理论为我们理解生命，特别是复杂疾病，提供了一个全新的、系统性的定量研究框架。该理论的核心思想在于，生命体并非由孤立分子简单堆砌而成，而是由基因、蛋白质等分子通过非线性相互作用构成的、在漫长演化中形成的保守、自治的核心调控网络——即“内源性网络”。这个网络的结构与功能类似于大脑的神经网络，其动力学行为决定了生物体从健康到疾病的各种状态。
癌症、糖尿病、阿尔茨海默症等复杂疾病的发生与发展，传统“一基因一疾病”的还原论范式已难以完全解释。内源性网络理论认为，这些疾病不应被视为外界病原体入侵或单一分子故障，而应被理解为同一个内源性网络在遗传、环境和随机因素作用下，从一个对应于正常生理功能的“稳态”（或吸引子），跃迁到另一个对应于疾病表型的、不利于机体整体的“鲁棒稳态”的过程。这种“癌症是内源性网络的鲁棒内在状态”的假说，将遗传与表观遗传因素、多步骤致癌、肿瘤异质性、休眠乃至自发缓解等看似矛盾的现象，统一在同一个动力学框架下加以理解。
在方法论上，该理论倡导从已有的生物学知识（如通路、模块）出发，构建核心内源性网络的拓扑结构，并将其转化为一组非线性随机微分方程进行定量分析。通过计算网络的“功能性景观”，我们可以直观地看到代表健康、疾病等多种状态的“势阱”（稳态），以及状态间转换的偏好路径（鞍点）。这不仅使基于网络动力学的预测成为可能（如预测联合用药靶点、评估疾病临界点），也为复杂疾病的预防（干预网络稳态）、诊断（识别鞍点特征）和治疗（多靶点扰动网络状态）提供了全新的、可定量计算的策略。总之，内源性网络理论架起了分子生物学细节与系统整体表型之间的桥梁，是实现生命系统“预测性、预防性、个性化、参与性”（P4医学）愿景的重要理论工具。
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核心概念
生命现象或生命系统是已知最复杂的结构，按照美国科学家Warren Weaver的分型，属于有序复杂性。自牛顿为代表的先贤构建起现象观察结合逻辑分析的认知方法论，这一框架成为人类认识自然操控自然的有力工具。2005年敖平教授怀着对生命现象的惊奇，受达尔文演化论启发，在浏览历史文献的基础上，结合其λ噬菌体基因调控结构的研究，尝试构建了一套普适的演化力学以解释复杂系统运行的动力学结构。在分析复杂系统本征关系的基础上，他提出内源性网络理论作为描述生命现象运作逻辑的语法系统。在当今组学数据和大模型驱动的生命科学新时代，这一从物理学基本框架出发基于第一性原理发展起来的方法论具有极其独特的意义，日益显现其价值。

• 内源性网络 (Endogenous Network)
  

内源性网络是指在数百万年甚至数十亿年生物演化过程中塑造而成的、保守的核心分子-细胞调控网络。它由生物体内关键的基因、蛋白质等“内源性因子”（如原癌基因、抑癌基因、细胞因子等）通过信号转导和基因调控相互连接，形成一个具有层次性、模块化的闭合自治系统。这个网络并非外界强加，而是生物体固有的、用于应对各种生存条件（如饥饿、应激、损伤）的调控基础。其核心结构在个体一生中保持稳定，决定了组织与器官的正常功能与异常状态。复杂疾病被理解为该网络的一种“内源性”状态，而非纯粹的外源性疾病。

• 功能性景观与多稳态 (Functional Landscape & Multistability)
  

这是内源性网络理论的中心动力学隐喻。将内源性网络视为一个高维非线性动力系统，其长期行为可由一个“功能性景观”来描述。景观中的“洼地”（势阱）代表系统可长期稳定存在的状态，即“吸引子”或“稳态”。景观中存在多个这样的洼地，对应不同的生物功能状态：一些对应健康（如正常增殖、凋亡），一些对应应激反应，另一些则对应疾病（如癌症）。网络的“状态”就在这些洼地之间，受随机噪声驱动，沿着景观中特定的“鞍点”路径发生跃迁。癌症的发生与发展，正是网络从代表正常的洼地，跨越能垒，跃迁至代表疾病的洼地的过程。

• 非线性随机动力学系统 (Nonlinear Stochastic Dynamical System)
  

这是内源性网络理论的定量化数学核心。为了对内源性网络进行预测性分析，需要将其拓扑结构转化为数学方程。通常采用一组随机微分方程【dq/dt=-[D(q)-J(q)]▽H(q)+ξ(q,t)】来描述：方程中作为漂移项的确定性部分【-［D(q)-J(q)］▽H(q)】编码了分子间非线性的激活/抑制作用，决定了网络的吸引子结构；作为扩散项的随机部分【ξ(q, t)】则代表了细胞内不可避免的生化噪声、微小环境波动等随机因素。这种“确定性力”与“随机力”的共存，精确刻画了生物系统的本质：既表现出稳健的功能（趋向稳态），又具有适应性和变异性（随机跃迁）。通过对此系统的模拟与分析，可以计算功能性景观、稳态概率、跃迁速率等关键定量特征。

• 从知识到模型的构建与预测 (Construction and Prediction from Knowledge to Model)
  

内源性网络理论提供了一套从现有生物学知识出发，构建可计算模型并作出全新预测的研究范式。其建模不依赖于海量的组学数据拟合，而是首先基于大量已发表的分子机制研究，总结、归纳出与特定组织功能或疾病最相关的核心通路与模块，绘制出保守的“内源性网络”拓扑图。然后，利用非线性随机动力学框架将其转化为数学模型。通过对模型的分析，可以“涌现”出与实验观测一致的不同稳态（如癌与正常状态对应的基因表达谱），更重要的是，能做出超越现有经验的预测，例如：疾病逆转的可能性、多靶点联合干预的策略、没有驱动基因突变的癌症成因、以及正常组织中存在大量突变及其规律等。这实现了从“数据描述”到“机制预测”的跨越。


主讲人介绍
主讲人：敖平教授，四川大学生物医学工程学院教授，博士生导师。本科毕业于北京大学，获学士学位，随后由李政道先生的cuspea学者项目赴美国伊利诺大学香槟分校攻读博士学位，并曾在华盛顿大学物理系从事博士后研究。
敖平教授的研究集中于系统生物学中的计算方法和基础理论框架的建立，主要包括λ噬菌体遗传开关的稳定性，以及生物网络中可靠性和稳定性的随机统计方法；利用随机动力学方程组的特解方法的优势，将Darwin-Wallace演化动力学融入了具备一致性和简明性特点的数学框架中。在复杂疾病机理上与系统生物倡导人Leroy Hood等提出癌症发生、发展的新理论：癌症的内源性网络理论；并发展相应数学和计算工具：随机过程中的势函数。
参考文献
1. Ao, P. (2005). Laws of Darwinian evolutionary theory. Physics of Life Reviews,2(2), 117-156.
2. Ao, P. (2008). Emerging of stochastic dynamical equalities and steady state thermodynamics from Darwinian dynamics. Communications in Theoretical Physics, 49(5), 1073-1090.
3. Ao, P., Galas, D., Hood, L., & Zhu, X. M. (2008). Cancer as robust intrinsic state of endogenous molecular-cellular network shaped by evolution. Medical Hypotheses, 70(3), 678-684.
4. Kwon, C., Ao, P., & Thouless, D. J. (2005). Structure of stochastic dynamics near fixed points. PNAS, 102(36), 13029-13033.
5. Yuan, R., Zhu, X. M., Wang, G., Li, S., & Ao, P. (2017). Cancer as robust intrinsic state shaped by evolution: a key issues review. Reports on Progress in Physics, 80(4), 042701.
6. Ma, Y., Tan, Q., Yuan, S., Yuan, R., & Ao, P. (2014). Potential function in a continuous dissipative chaotic system: decomposition scheme and role of strange attractor. Int’l J Bifurcation and Chaos, 24(12), 1450015.
7. Zhu, X. M., Yin, L., Hood, L., & Ao, P. (2004). Robustness, stability, efficiency of phage lambda regulatory network: dynamical structure analysis. J Bioinformatics and Computational Biology, 2(4), 885-817.
8.敖平（2015）：复杂疾病的系统医学视角：内源性网络理论
9. Fisher, R. A. (1930). The Genetical Theory of Natural Selection.
10. Wright, S. (1932). The roles of mutation, inbreeding, crossbreeding, and selection in evolution. Proceedings of the VI International Congress of Genetics.
11. Waddington, C. H. (1940). Organisers and Genes. Cambridge University Press.
12. Jarzynski, C. (1997). Nonequilibrium equality for free energy differences. Physical Review Letters, 78(14), 2690-2693.
13.Prigogine, I. (1977). Time, structure and fluctuations. Nobel Lecture
读书会在做什么
免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。
读书会主题划分为三个模块：
【导言】生命科学范式漫谈
由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。
【机制解读篇】
由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。
范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……
【数理建模篇】
数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。
不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。
癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。
虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。
【工程技术篇】
这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。
模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：
宿主免疫对治疗响应的监控与控制，
如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？
进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。
【总结】
由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。


时间信息
2026年4月20日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。
报名读书会：
「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」
，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。
讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。
本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。
试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。
发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。
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我们鼓励围绕系统肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学及相关具体问题的深入探讨。为保证讨论质量，请避免发表脱离本期读书会主题、缺乏实证基础或过于空泛的哲学思辨类内容。
若讨论内容明显偏离主题，经主持人提醒后仍未调整，为维护整体学习环境，我们将不得不将该成员请出讨论群，并根据其实际参与进度，对未参与部分按比例办理退费。
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