南华大学+复旦大学，这项医学研究登上《Nature》

田玉辉a

近日，国际顶级期刊《Nature》在线发表了南华大学衡阳医学院1999级临床医学专业校友、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授领衔的OTOF基因治疗多中心临床研究成果。南华大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科石大志主任医师以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟教授等为共同通讯作者，南华大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科黄志成主治医师为共同作者。


该研究题为Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years（OTOF耳聋基因治疗多中心2.5年随访研究），研究了创新基因治疗对OTOF基因突变所致DFNB9先天性耳聋长达2.5年的多中心随访结果，探索疗效预判核心生物标志物，这是全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，也是目前受试者最多、随访时间最长、年龄覆盖最广的临床证据，系统证实了基因治疗在各年龄段安全有效，发现了疗效预判标志物，为先天性耳聋精准诊疗奠定全新临床基础。南华大学附属第二医院作为全国8家核心单位之一，深度参与此项里程碑式临床研究，高质量完成了受试者招募、临床干预、规范随访与数据采集，为研究的安全性、有效性验证提供了关键临床支撑，共同推动先天性耳聋基因治疗迈向临床推广新阶段。
DFNB9型耳聋由OTOF基因突变所致，表现为先天性双侧重度至完全感音神经性耳聋，严重影响患者语言发育与认知功能，全球尚无获批治疗药物。此前，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队通过多年努力，研发出OTOF耳聋基因治疗药物，于2022年开展全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功恢复聋哑患者的听力和言语，发表在顶级医学期刊The Lancet，选为The Lancet封面导读并获同期国际专家点评；并于Nature Medicine等发表双耳临床治疗结果。不过该单中心研究样本量相对小，随访时间为半年到1年。
为突破这一临床瓶颈，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合南华大学附属第二医院以及其他全国共8家单位，开展多中心临床试验，共纳入42名0.8–32岁受试者，覆盖婴幼儿至成人，开展最长2.5年随访。
研究结果显示，AAV-hOTOF基因治疗90%受试者实现临床意义的听力恢复，听力改善呈渐进、稳定提升趋势：受试者听觉脑干反应（ABR）的平均阈值从治疗前的>97 dB nHL逐步改善至治疗后2.5年时的42 dB nHL，多频稳态诱发电位（ASSR）平均阈值从治疗前的>96 dB nHL改善至2.5年时的44 dB nHL，行为测听平均阈值从治疗前的>96 dB HL改善至2.5年时的37 dB HL。在长期随访中，完成2.5年随访的受试者，听力全部恢复至日常交谈声识别水平，57%可识别图书馆轻音，43%能听见耳语。伴随听力恢复，受试者听觉言语能力持续改善，噪声环境下的言语识别能力进一步提高，受试者能更好地融入社交、学习与生活。该疗法在成人受试者中同样有效，3名成年受试者中2名实现听力改善，证实了基因治疗对成年耳聋患者的价值。


△治疗有效受试者的ABR、ASSR及行为测听平均阈值（随访至2.5年）
研究团队通过深入分析，探究了影响OTOF基因治疗效果的相关因素：年龄、基线畸变产物耳声发射（DPOAE）引出情况和OTOF突变类型。研究发现，0.5–18岁未成年受试者的治疗有效性以及听力改善程度优于18岁以上受试者，其中0.5–3岁低龄儿童的治疗有效率达100%，3–8岁儿童达92%，8–18岁青少年达60%。治疗前基线DPOAE引出情况可预测治疗效果。DPOAE是评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，基线时在更多频率引出DPOAE的受试者，治疗后听力恢复效果更优，有望作为预测OTOF耳聋基因治疗效果的重要生物标志物。携带双等位基因非截短突变（NT/NT）的受试者，治疗后行为测听阈值优于携带截短突变（NT/T、T/T）的受试者，但不同突变类型的治疗有效率无显著差异（88%–94%），说明该疗法对不同类型OTOF基因突变类型均适用。


△年龄、DPOAE及基因变异类型与治疗效果关系
耳聋基因治疗是近年来医学界的重大突破，证实了我国学者的创新研发以及临床试验能力。该项目被评为“医学界”2024年全球医疗界十大临床突破、中国医学科学院“中国2024年度重要医学进展”。复旦大学舒易来教授荣获第48届美国耳鼻咽喉头颈外科研究学会（ARO）国际“临床科学创新奖”（亚洲首位）。我国学者牵头，联合来自中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国等国家的专家，制定了全球首个遗传性耳聋基因治疗国际专家共识，引领推动基因治疗领域的全球标准化发展。
南华大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科历经四十余年发展，现已成为涵盖耳科、鼻科、咽喉、头颈及侧颅底的完整学科体系，科室是国家中心耳内镜外科培训基地、全国首批耳鼻咽喉住院医师规范化培训专业基地、华南眩晕联盟理事单位、湖南省耳鼻咽喉头颈外科专科联盟单位、湖南省耳鸣培训基地、衡阳市医学会耳鼻咽喉头颈外科主委单位、市质量控制中心挂靠单位等。现有高级职称10人，博士和硕士16人。该科室率先在湘南地区成功开展OTOF耳聋基因治疗手术，在持续灌流耳内镜外科技术、人工耳蜗植入、眩晕外科、鼻内镜下修正手术、颈段气管狭窄重建手术、良性阵发性位置性眩晕综合治疗、多元复合声治疗慢性原发性耳鸣及新生儿无创耳廓畸形矫正术等特色技术领域处于区域内领先地位。近年来主持或参与国家及省市级课题10余项，发表SCI等论文近30篇，主编教材3部，参编书籍6部。科室长期致力于耳聋精准诊疗，从药物、手术、助听设备、人工耳蜗植入到基因治疗，为不同性质与程度的耳聋患者提供个体化方案。
此次作为核心分中心参与《Nature》研究，充分体现了南华大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科在耳科学、听力学及基因治疗临床转化领域的综合实力。未来，科室将继续秉承传承与创新并重的理念，为患者提供更加精准、微创、前沿的医疗服务。


本研究的成功，实现了耳聋基因治疗从“个案突破”到“多中心验证、临床普惠”的关键跨越，为全球OTOF相关耳聋患者带来重获听力的希望。未来，南华大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科将继续与各中心深度协同，持续推进耳聋基因治疗的临床转化与应用，让精准医疗惠及更多耳聋患者。
通讯员涂铭珊
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要低调不奢华

南华大学与复旦大学的合作，再次证明了科研力量的团结就是力量，医学前沿的突破令人振奋，期待更多精彩成果接连而至

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