院校动态#哈佛讲席教授谢晓亮全职回北大任教

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2018年7月1日起，北大生物动态光学成像中心主任、北京未来基因诊断高精尖创新中心主任——谢晓亮正式全职回到母校北大任教，担任北京大学李兆基讲席教授。
1998年，谢晓亮成为改革开放后哈佛大学聘任的第一位来自中国大陆的终身教授;2009年，他成为改革开放后第一位哈佛冠名讲席教授的中国大陆学者;他是美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、美国物理化学和生物物理界最高奖获得者，是获得美国生命医学大奖——阿尔伯尼生物医学奖的第一位华人。
附咨询QQ、微信：2544906的“环境分子科学实验室”，希望从基础研究入手解决环境问题。
1998年，借助PNNL的良好条件和我实验室在荧光显微技术上的积累，我的博士后路洪(北大化学系本科毕业)与我在《科学》杂志上首次报道了用荧光显微镜实时观测到单个酶分子(生物催化剂)不断循环生化反应的动态过程[2]。这是一个具有突破性的工作——单分子的化学反应的发生是随机的，即化学反应发生所需的等待时间是随机分布的，而不像传统实验中大量分子的反应那样可被推测。而细胞中许多生物大分子，比如DNA，都以单分子的形式存在，因此实时观察到单分子化学反应为生物学研究提供了全新的重要方法。
同时我实验室还发明了一个无需荧光标记的拉曼光谱生物成像技术[3]。1928年印度科学家拉曼发现了以他名字命名的分子非弹性光散射现象，因此获得诺贝尔物理学奖。拉曼光谱可以测量分子的振动频率，然而拉曼散射信号极弱，需要很长的测量时间。后来激光和非线性光学的发展使得拉曼信号大幅增强，但技术上的困难限制了拉曼光谱在生物影像上的应用。我们的新方法使快速非线性拉曼生物成像成为现实。
细胞的拉曼光谱显示其中不同分子(水，脂肪，蛋白质，DNA)各自特征的化学键振动频率。但传统拉曼光谱弱信号，需要长时间收集(>0.1秒每个点，600x600 点成像需要 >10小时)。谢晓亮的发明最终实现了拉曼视频成像。
这两项工作成为我实验室迄今为止被引用次数最多的论文。一步步拾级而上，1998年，我被哈佛大学化学与化学生物系聘为终身教授。
哈佛大学的韦德纳图书馆旁边有一个来自中国的精美石雕赑屃，一个背着石碑的石兽。它是1936年哈佛三百年校庆时，由时任北大文学院院长的胡适与其他哈佛的中国校友捐赠而来[4]。碑文写到：“我国为东方文化古国，近30年来，就学于哈佛，学成归国服务国家社会者，先后达几千人，可云极盛。”
有趣的是当初招聘我到哈佛的化学与化学生物系主任吉姆·安德森(Jim Anderson)的父亲保罗·A·安德森(Paul A. Anderson)曾于1925年被司徒雷登任命为燕京大学第一届物理系主任，在燕园生活和工作了数年[5]。
哈佛大学化学与化学生物系人才济济，许多教授都是各自领域的顶级专家，更有四位诺贝尔奖得主在此工作。著名华人科学家庄小威后来也加入哈佛化学与化学生物系，我们成了好朋友。2013年，吉姆、庄小威和我一起参加了北京大学物理学院百年庆祝活动。
初到哈佛，我预感到单分子技术将会在生物学中有重要应用。虽然我在北大打下了很好的数理化基础，那时却还没学过分子生物学，所以我决定从头学习这门学科。于是，我与我实验室的学生一起旁听生物系的分子生物学课程。瑞驰·罗思科(Rich Losick)教授用虚拟的动画片来讲解RNA聚合酶以及核糖体等生物大分子的工作机理。在聆听教授生动的讲解时，我的脑海里已经在思考，如何通过实验直接观察到这些生物大分子进行基因表达的过程?这就需要在一个活细胞里面观察单个DNA分子的行为——一个细胞里基因的拷贝数是一或二。
2006年，通过三年的努力，我的两篇分子生物学方向的“处女作”在《科学》和《自然》杂志上同时发表。文章首次报道了活体细菌细胞中蛋白质分子一个一个随机产生的实时观察，数据与我们的理论相吻合，定量描述了分子生物学的中心法则[6,7]。文章产生了很大的学术影响，罗思科教授甚至开始在课堂上用我们实验的录像来讲解基因表达。这一工作使我进一步认识到学科交叉的重要性：新的物理和化学方法往往可以给生物学带来新的视角和新的发现，而对生命过程本质的了解非常需要定量实验和理论分析。
在不断分裂的大肠杆菌细胞中实时观测基因表达--每个黄色亮点标志着单个荧光蛋白分子的生成[6]
两篇文章发表后一周，盖茨基金会打电话邀请我申请资金，希望用我们的新技术来研究一小部分肺结核的细菌细胞产生抗药性的原因——那时肺结核每年可夺去数以百万计的非洲儿童的生命。来年比尔·盖茨(Bill Gates) 作为“最成功的辍学者”被授予哈佛的荣誉博士学位，他在毕业典礼上的致辞非常感人。后来他来我实验室交流，我感到他对相关分子生物学的理解颇深——想必与我一样也自学补过课，而令我没想到的是他竟然也熟悉我们实验时用的超快激光。虽然我们至今还没有解决那个抗药性的科学问题，但这个盖茨基金会的项目却为我带来了新的思考：能不能用我们基础研究的成果来造福社会?
科学研究需要好奇心和灵感，更需要不断的积累。而科研项目的选择至关重要——科研难就难在选择做什么和选择不做什么。能在别人之前做出好的选择不容易，特别是需要足够的资金和优秀的团队来完成时，往往很困难而且有风险。我认为不管是基础研究，还是技术开发，一个科研领导者的最大挑战就是选择和组织完成真正意义重大的科研项目。然而很多人往往不是在最初选题时下功夫，却大力吹嘘一些实际意义并不大的研究结果。
我们的第一个科研成果转化是把我们发明的无荧光标记非线性拉曼成像技术[3，8]应用在脑外科肿瘤切除手术中区分肿瘤边缘[9]。核磁成像可以看到大脑何处有肿瘤，但空间分辨率不足以看到细胞。脑外科医生手术中需要利用更高分辨率的光学显微镜，传统的技术是冷冻、切片，用两种染料H&E染色后光学成像，过程繁琐。而我们的快速拉曼光学成像技术看细胞无需标记，可以大幅度加快手术中肿瘤边缘的鉴别，现在已经被产品化并试用于脑外科医生们的手术中。
与此同时，正在发生的新一代测序仪的革命使得DNA测序的费用大幅下降，预示着个体化医疗的来临。我意识到做这样的工作才真正有意义，又恰好能用到我们的长处。于是我的实验室开始转型，从事单细胞基因组的研究，并于2011年研制出一种新型DNA测序仪[10]。
谈到转型，任何一个新的研究领域兴旺之后会饱和甚至过时，转型往往是一个科研领导者科研生涯中必需的。实验物理化学家所需要的仪器上的投资很大，我曾担心转型难。我很幸运能两次得到美国NIH先锋奖的资助，该奖大力支持高风险高回报的课题，使我渡过转型期相当长时间的逆境。
2012年，我们发明了一种叫MALBAC的单细胞DNA扩增技术，能为单个人体细胞进行DNA测序[11]。
在一个人体细胞的细胞核里有46条染色体，46条DNA分子，其中23条来自于父亲，23条来自于母亲。DNA有四种碱基A、T、C、G，A与T配对，C与G配对。一个人体细胞共有60亿个碱基对。这些碱基ATCG排列的序列决定了遗传信息，也就是基因组，人与人相比绝大部分碱基序列都是相同的，只有千分之一的碱基对是不同的。碱基序列的突变会导致遗传疾病或癌症。2001年人类基因组计划的完成是人类历史上的一个里程碑。当时测的基因组是几个人的综合，而不是一个人的。
不但每个人的基因组不一样，每个细胞的基因组也都不一样，因为基因组会随时间发生突变。但以前的技术不够灵敏和精准，无法让我们看到单细胞间的区别。MALBAC技术可以均匀地放大单个人体细胞的全基因组——60亿个碱基对中即使有一个突变都能被检测到。因为很多情况下，比如受精卵和血液中的循环肿瘤细胞，只有很少几个细胞存在，因此MALBAC技术在基础研究和临床医学中均有重要的应用。
我在哈佛最大的享受是与学生和博士后们夜以继日，同甘共苦的创新过程。他们中不少人比我幸运——在研究生和博士后期间就能做出许多重要的科研工作。我很欣慰他们现在已在世界上四十多所大学任教，很多人已经成为各自领域的专家或领军人物，比如堪萨斯大学的Bob Dunn、苏黎世联邦理工学院的Lukas Novotny、康斯坦茨大学的Andreas Zumbusch、鲍林格林州立大学的路洪、加州大学尔湾分校的Eric Potma、卧龙岗大学的 Antoine van Oijen、普林斯顿大学的杨皓、波士顿大学的程继新、康奈尔大学的陈鹏、加州理工学院的蔡龙、魏兹曼科学研究所的Nir Friedman、约翰霍普金斯大学的肖杰、康涅狄格大学的俞季、乌普萨拉大学的Johan Elf、中国科技大学的张国庆、哥伦比亚大学的闵玮和 Peter Sims、哈佛医学院的Conor Evans、斯坦福大学的Will Greenleaf、贝勒医学院的钟诚航、麻省理工学院的 Paul Blainey 和李劲苇、奥勒冈健康科学大学的南小林、华盛顿大学的傅丹、复旦大学的季敏标、清华大学的孔令杰、纽约州立大学的鲁法珂等等。
同时也涌现出把我们实验室的技术发明转化成产业的人才，比如MALBAC的发明人之一——陆思嘉获得博士学位后回国创业，将MALBAC技术用于在试管婴儿中避免遗传疾病;非线性拉曼成像发明人之一——Chris Freudiger毕业后将该技术产品化并促成了在脑外科手术中的应用。
2009年，哈佛任命我为Mallinckrodt化学和化学生物学讲席教授。然而，回归的种子早已在我心中萌芽。
怀北大情，圆中国梦
今年是中国改革开放四十周年。赴美后每次回国，我都为祖国翻天覆地的变化而震惊和感慨。感恩改革开放和我们所处的时代，让幸运的我们得以邂逅中国近现代以来最快的发展时期。2008年回国看奥运会，我为祖国健儿获得最多金牌而振奋，但同时也感到夺取科学技术的金牌还任重道远。
2001年，我被北大化学学院聘为客座教授;2009年，时任北大生命科学学院院长的饶毅教授也劝说我回北大工作。同年，北京大学聘我为“长江学者”讲座教授。后来，我与海归的苏晓东和黄岩谊教授共同向母校提出了建设成立北京大学生物动态光学成像中心(Biodynamic Optical Imaging Center, BIOPIC)的提案。这个提案得到了学校领导的大力支持。2010年12月BIOPIC正式成立。“BIOPIC”名字源于我之前在光学领域的单分子成像工作，旨在建立一个技术驱动型的生物医学研究中心——生命科学的发展特别需要研究手段的突破和多学科的交叉集成。我们最近将更名为“生物医学前沿创新中心”(Biomedical Pioneering Innovation Center)，仍称BIOPIC。
BIOPIC吸引了一批优秀的海外人才，汤富酬教授就是中心从剑桥大学聘请回来的第一个年轻海归学者，现已成为国内外引人注目的科研新秀。张泽民教授则是从美国加盟的癌症专家，他是国家千人计划学者。八年过去了，中心的学者们已经发表了很多高质量的科学论文，从事生命科学领域世界前沿的研究，实现具有实际意义的医学应用。过去几年我一直往返于北大和哈佛之间，我在哈佛的团队和北大的团队紧密地合作。几年来，BIOPIC逐渐在单细胞基因组学领域达到了国际领先水平。
我的北大团队和北医三院乔杰团队、北大汤富酬团队合作，利用MALBAC技术，帮助那些携带单基因遗传疾病基因的父母通过试管婴儿的手段成功地拥有了健康的后代 [12]。没想到这项工作竟然让我在北大圆了单分子科学造福社会的梦。
目前已知有六千多种单基因遗传疾病。在患者的一个体细胞里，同一个基因有两个拷贝，分别来自其父方和母方，而致病基因一般只是两者之一。作为一个单分子的随机事件，患者的致病基因有50%的几率传给下一代，这本来是“命”!而我们的工作以精准战胜随机，利用MALBAC筛选和移植无致病基因的受精卵，避免了听天由“命”。
我至今仍然记得自己在2014年9月19日那天抱着第一例“MALBAC婴儿”时内心的那份激动。这项工作已经成为“精准医学”的范例。截至目前，国内MALBAC技术的应用已使几百例“MALBAC婴儿”成功避免了父母的单基因遗传疾病。我很自豪我们在北大的工作可以真正推动医学的进步，能为人类健康贡献一份力量。
2016年，在北京市政府支持下，北京大学成立北京未来基因诊断高精尖创新中心(Beijing Advanced Innovation Center for Genomics，ICG)，希望继续在基因组学相关领域做出更多世界领先的工作，造福百姓。
2018年毕业季到来，这是我20年来最后一次作为哈佛教授就座毕业典礼的主席台，很高兴这也是我的长子哈佛本科毕业的毕业典礼。我还参加了两个女儿的高中毕业典礼，她们也都要上大学了。很欣慰孩子们已经长大成人，这样我可以安心回北大继续我的科学研究事业。
动笔撰文之际，正值今年未名湖冰场又开放之时，让我回想起在学生时代，寒冬之日，同学们争先恐后在未名湖上滑冰的情景。而自己在未名湖冰面上纵情驰骋时的喜悦，至今难忘：从童年、大学、直到现在，滑冰和滑雪是我最喜爱的运动——北大亦赋予了我相伴终生的爱好!如今，看着新一代的学子驰骋于冰场之上，我又不禁回想起那青春的八十年代——每个时代北大青年的样子，亦是北大的样子!
作者简介
谢晓亮：生物物理化学家，美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士。1962年生于北京，1984年本科毕业于北京大学化学系，1990年在美国加州大学圣地亚哥分校获博士学位，在芝加哥大学完成博士后研究后到美国太平洋西北实验室工作。1998年被哈佛大学聘为化学和化学生物系终身教授，2009-2018年任哈佛Mallinckrodt讲席教授。2010年起在北大任生物动态光学成像中心主任，2016年起任北京未来基因诊断高精尖创新中心主任。2018年7月起任北京大学李兆基讲席教授。
内容来源：北京大学新闻中心，《精神的魅力2018》，北京大学出版社2018年5月第1版(内容略有修改)