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构建能够模拟人体肝脏复杂结构和功能的人工肝组织，一直是再生医学与药物研发领域的重大挑战。现有肝类器官模型普遍存在两大瓶颈：一是难以同时再现肝脏实质细胞、胆管上皮细胞以及功能性微血管系统的时空协调发育；二是大多依赖多能干细胞或多细胞共培养体系，不仅流程复杂、异质性强，且规模化困难。其根本原因在于，传统培养方法无法精准模拟胚胎肝脏发育过程中由黏附信号、机械力与形态发生素共同构成的动态微环境。
2026年4月14日，南开大学生命科学学院张妍与杨军教授团队在《生物技术趋势》上发表题为《Cadherin-engineered microspheres enable scalable biofabrication of multilineage liver organoids》的研究论文。该团队通过将E-钙粘蛋白和VE-钙粘蛋白融合分子修饰到可降解高分子微球表面，并内部封装生长因子，成功构建了一种“智能”生物材料平台。仅需单一来源的间充质干细胞，即可在三维聚集体内自发形成具有血管网络、肝细胞和胆管细胞的多谱系肝类器官。
研究团队首先采用微流控技术制备了直径约22微米的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，并在其表面稳定修饰E-钙粘蛋白、VE-钙粘蛋白和血管内皮生长因子的融合蛋白，同时内部封装成纤维细胞生长因子和肝细胞生长因子。当将人间充质干细胞与这些功能化微球按3:1比例混合离心后，细胞与微球快速自组装成致密的杂合聚集体。实验发现，E-钙粘蛋白通过同亲性相互作用增强了细胞间连接，激活了α-连环蛋白/肌动蛋白骨架/机械敏感转录共激活因子信号轴，促进细胞核内YAP聚集，并上调多能性相关基因表达。这一过程不仅显著增强了细胞聚集体内的机械传导，还诱导了抗凋亡信号通路活化，为干细胞后续的定向分化奠定了“可塑性”基础。
在进入肝-内皮诱导分化阶段后，VE-钙粘蛋白与血管内皮生长因子的协同作用展现出关键功能——它们引导间充质干细胞在聚集体内部形成内皮细胞核心。这些新生内皮细胞并非被动填充，而是主动分泌转化生长因子-β并激活NOTCH信号通路，且这两种发育信号的活化强度从聚集体核心向外周呈梯度衰减。单细胞转录组测序进一步揭示，高表达NOTCH2的胆管细胞样群体显著富集了ONECUT2、CLDN4等胆管特异性基因；同时，成纤维细胞生长因子2与CD44的配体-受体对与肝细胞分化标志物呈正相关。通过配体-受体网络分析，研究团队还鉴定出间充质细胞通过多种信号通路与肝细胞、胆管细胞及内皮细胞形成的复杂通讯图谱。经过14天至4周的培养，这些类器官自发分化为清淅分区的肝细胞（表达白蛋白、HNF4A）、胆管细胞（表达CK19）、内皮细胞（表达CD31）及间充质细胞，并展现出成熟肝细胞功能——白蛋白分泌量达2微克/百万细胞/天，尿素合成约20微克/百万细胞/天，约为原代人肝细胞水平的55%。在对乙酰氨基酚和异烟肼的毒性测试中，该类器官呈现典型的剂量依赖性损伤反应，包括线粒体活性氧升高、磷酸化JNK上调及线粒体DNA释放至胞浆，与临床肝损伤特征高度一致。该平台为药物筛选、疾病建模乃至再生医学提供了一种可规模化、可复制的工程化策略。
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发表于 2026-4-23 17:38:20
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