Phytomedicine: 长春中医药大学联合华润三九揭示化肝煎剂通过嘌呤代谢-炎症 ...

魔幻丶小北

【写在前面】：本期推荐的是由华润三九医药有限公司、长春中医药大学东北亚中医药研究所、深圳市中医药制造创新中心有限公司等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示化肝煎剂通过嘌呤代谢-炎症协同串扰减轻肝纤维化：网络药理学结合多组学分析。
【期刊简介】


【题目及作者信息】
Huaganjian decoction attenuates liver fibrosis via purine metabolic-inflammatory synergistic crosstalk: network pharmacology combined with multi-omics analyses




背景和目的
肝纤维化（LF）是肝硬化的前兆。批准的疗法仍然有限，仅限于特定病因，需要有效的抗LF干预。化肝煎汤/煎剂（HGJD）长期以来一直用于治疗慢性肝病。然而，其作用机制和活性成分尚不清楚。本研究旨在通过表型-成分-靶向途径证据链来表征HGJD的抗LF疗效，并阐明其机制。
方法和结果
HGJD的抗LF疗效首先在CCl4诱导的小鼠LF和TGF-β1刺激的肝星状细胞（HSC）激活模型中进行了评估。HGJD减轻了肝损伤和纤维化重塑，减少了胶原沉积、细胞外基质积聚、炎症介质和纤维化标志物。它还抑制HSC增殖和迁移，同时促进凋亡和细胞周期阻滞。使用UPLC-Q-Exactive MS/MS分析HGJD的化学成分，网络药理学将炎症确定为关键枢纽，将HGJD活性化合物与纤维化相关靶点联系起来。综合代谢组学和转录组学共同致力于逆转代谢炎症失衡。HGJD通过双重机制发挥多组分协同作用来调节病理网络：通过降低腺苷水平，从而消除关键的上游代谢触发因素，以及直接抑制信号通路。在功能丧失、功能获得和腺苷拯救实验的双重机制支持下，HGJD能够抑制HSC活化，减少细胞外基质积聚相关蛋白的表达和沉积，促进纤维化消退。
结论
HGJD通过重编程代谢-炎症-纤维化轴来减轻LF，其核心是阻断NF-κB/NLRP3/IL-18前馈回路，为其多组分抗LF潜力提供了机制基础。


图文摘要
【前言】
肝纤维化（LF）是对慢性肝损伤的伤口愈合反应。它是由病毒感染、饮酒或化学物质暴露引起的，其特征是肝脏内细胞外基质（ECM）成分的过度积累，主要是由肝星状细胞（HSC）的激活驱动的。这种纤维化过程代表了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理结果，NASH源于单纯性脂肪变性或非酒精性肝。LF涉及复杂的细胞过程网络，如炎症信号传导、活性氧积累和HSC激活。尽管进行了数十年的研究，但批准的LF药物疗法仍然有限，目前仅限于具有特定病因的患者，如患有中度至晚期纤维化的非肝硬化NASH，这使得对更广泛的抗LF干预措施的需求大量未得到满足。因此，开发有效的抗LF疗法是临床的首要任务。
使用中药治疗肝病是一种多靶点方法，其特征是副作用最小和个性化调理。根据中医理论，肝气郁结引起的湿痰积聚是导致LF患者免疫力异常的重要因素。化肝煎汤HGJD是《景岳全书》首次记载的经典方剂，由七种草药成分组成：陈皮、陈皮、栀子、牡丹皮、白芍、泽泻、贝母。本文阐述了其疏肝理气的方剂原则，为治疗肝气郁结痰湿互结奠定了理论基础。临床上，HGJD广泛用于理气、减轻器官炎症和损伤，包括反流性食管炎和各种肝脏疾病。特别是，它改善了胆汁淤积性损伤、LF和代谢功能障碍相关脂肪肝患者的异常肝功能，减少了纤维化。现代药理学研究表明，HGJD的成分草药在肝损伤模型中具有抗炎和抗氧化作用。具体而言，QP和CP是配方中的主要药物，通过抑制脂质过氧化和降低肝毒性来减轻酒精性肝损伤和脂肪变性。此外，ZZ和BS通过减轻氧化应激和炎症反应来改善LF。然而，HGJD发挥抗LF作用的确切活性成分和系统机制尚未完全确定，需要进一步研究。
本研究探讨了HGJD的抗LF机制。最初，我们利用CCl4诱导的LF小鼠模型和TGF-β1诱导的HSC活化模型，在体外和体内检测HGJD的抗LF作用。随后，我们进行了化学分析和系统级分析，以阐明潜在的机制。我们使用网络分析来探索与HGJD疗效相关的分子靶点和信号通路。此外，我们使用非靶向代谢组学和真核转录组技术来研究HGJD在LF中的潜在作用机制。最后，在体外和体内验证了HGJD的关键靶点和途径。
【结果部分】
1.HGJD改善了由四氯化碳诱导的LF小鼠肝脏病理损伤。


2.HGJD在体外抑制了LX-2的活化、迁移及增殖能力。


3.HGJD降低了LX-2细胞中纤维化标志物的表达。



4.HGJD潜在活性化合物的色谱图。


5.用于HGJD质量控制的网络药理学分析。


6.槲皮素与关键靶点的对接分析。槲皮素在 NF-κB (A)和NLRP3(B)活性位点中的结合构象。


7.代谢组学分析表明， HGJD 通过系统性影响代谢通路来抑制LF（n=6）。


8.转录组学分析表明， HGJD 通过系统性地影响关键通路（n=6）抑制LF。


9.HGJD 通过抑制 NF-κB 信号通路下调了相关基因的表达（n=3）。


10.针对 NF-κB /NLRP3/IL-18轴作为HGJD作用机制靶点的P65功能缺失与功能获得验证（n=3–6）。



11.HGJD 抑制了NLRP3的激活以及 NF-κB /NLRP3/IL-18介导的炎症放大正反馈环路（n=3）。


12.腺苷挽救实验证实嘌呤代谢是NF-κB/NLRP3/IL-18信号通路的上游触发因素（n=3）。


13.HGJD改善LF的潜在机制。


【结论与讨论】
本研究通过整合体外与体内实验，系统阐明了 HGJD 的抗肝纤维化作用机制。结合化学谱分析、网络药理学及分子对接技术，我们鉴定出多种能够靶向 NF-κB /NLRP3/IL-18信号通路的生物活性成分。多组学分析（包括非靶向代谢组学和转录组学）表明， HGJD 可重塑嘌呤代谢并抑制炎症信号传导。通过腺苷挽救实验，我们从实验层面证实了这两者之间的因果关系： HGJD 通过双重机制抑制 NF-κB /NLRP3/IL-18通路——既降低腺苷水平以消除关键上游代谢触发因素，又直接抑制该通路活性。这种协同作用使 HGJD 能有效抑制肝星状细胞的活化、增殖与迁移，减少细胞外基质相关蛋白的表达与沉积，并促进已形成的纤维化组织消退（图13）。这些发现为 HGJD 治疗肝纤维化的疗效提供了坚实的机制依据，并为后续临床应用奠定了基础。
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